Il Molise è stato per secoli unito ad altre regioni: la Capitanata (Puglia), la Terra di Lavoro (Caserta), l'Abruzzo, ma la sua storia gli ha conferito una precisa identità molto prima della recente istituzione della regione (che fino al 1963 era congiunta all'Abruzzo). All'interno si elevano i monti: l'Appennino Abruzzese, quello Sannita e i Monti del Matese.

Il Passo di Rionero (1020 m) e il Passo di Sella di Vinchiaturo (554 m) consentono il passaggio verso Abruzzo e Campania; le linee ferroviarie e stradali assicurano le comunicazioni con Puglia e Abruzzo mentre all'interno i collegamenti sono più difficili. Il territorio, montuoso e impervio all'interno, digrada in dolci colline verso il mare, attraversate da ampie vallate. Le coste basse non offrono attracchi naturali, solo il promontorio di Lerma è dotato di attrezzature portuali.

Il clima varia notevolmente: freddo in montagna, con inverni rigidi e abbondanti nevicate; mediterraneo sul mare. La fauna è appenninica: lupi e camosci provenienti dal Parco Nazionale d'Abruzzo, volpi, tassi e martore. Nel Biferno abbondano le trote.